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鲁先平:新药研发拓荒牛

2020年03月18日 12:55

鲁先平所领导的微芯生物,依托独有的“化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”,先后在肿瘤、代谢疾病和自身免疫性疾病三大治疗领域推进了多款创新药的研发及量产,成为真正意义上的新药研发拓荒牛。

■ 文 / 苏文

“我们知道我们是超前的,但是没有预料到超了整整20年。”微芯生物董事长鲁先平感叹道。

在医药界,贝达药业的“埃克替尼”、康弘药业的“康柏西普”、恒瑞医药的“阿帕替尼”、微芯生物的“西达本胺”,被视为国产自主创新药突破的四大样本。此前,这四家中只有微芯生物还没有上市。

2019年8月12日,微芯生物完成IPO,成为科创板第28家挂牌企业。鲁先平从酝酿创业到企业实现上市,经历了整整20年时间,期间过程可谓历尽艰难、波折不断,最终修得正果。

创新平台

在全球制药行业,原创新药研发是一个高投入、高风险、长周期但高回报的产业。一般来说,1万个化合物里只有1个分子结构适合新药开发,一个新药研发周期长达10至15年,需要超过10亿美元的研发费用,从这个意义上讲成功率仅为万分之一。但是由于原创新药受到专利保护,一旦上市可以垄断市场销售,每年将为制药公司带来上亿美元的收入。

但是筛选发现理想的分子化合物,却是不亚于大海捞针的工作量。鲁先平用“天一样大的漏斗”来比喻筛选的过程:2000个化学分子,针对18个靶点,就会形成36000个数据点,每个靶点做几次重复试验,仅仅是为了筛选出一个可靠的数据,就要进行30万个试验点;这就相当于从一个无限大的口,通过不断试错排除、不断收紧,最终从中选出一两个合适的化合物,甚至很多时候一无所获。

在上世纪90年代之前,国际创新药物的研发长期停留在“泛泛合成,普遍筛选”的简单模式下,效率极其低下,要观察基因表达调控是一个漫长的过程。得益于化学基因组学和微阵列芯片技术在上世纪90年代的突飞猛进,尤其是微阵列芯片(基因芯片)技术为快速、高通量细胞内基因表达提供了技术平台,新药的研发开始走向“分子机理研究→靶点确认→分子设计→先导化合物合成→药理研究→早期评估”相结合的新途径,大大降低了筛选化合物的难度和风险。

“我当时了解到基因芯片与高通量筛选技术能解决什么问题的时候,我就意识到这是一种科学的商机,如果我们能把它用于药物的发现,或者用于创新药早期风险评估的话,我们实际上就已经领先了。”鲁先平说道。

1999年,时任美国Galderma(雀巢公司的子公司)药物公司北美研发中心研究部主任的鲁先平,和几位在美国生命科学领域有各种建树的青年博士,聚集在加州圣地亚哥,探讨基于化学基因组学技术进行创新药物发现的基本框架。这便是后来微芯生物所开发的独有核心技术平台——“化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”的雏形。

该平台就是通过化学基因组学技术,对已知化合物药物模型进行研究预测,使综合评价指标最好的先导化合物进入下一阶段的开发,从而降低成本风险。

鲁先平进一步解释道:“所有疾病,其实都跟基因表达的失调相关,包括药物在人体内的反应,也要和基因相互作用。所以需要大数据去筛选,过去观察药物在人体十个基因组中的反应要花上一年时间,现在两三天内就能看完药物对几万条基因的作用。哪些是预期的靶点疗效,哪些是意外的毒副作用,一清二楚,这就能帮助我们在非常早期有效控制原创新药的研发风险。”

另外值得一提的是,微芯生物的名称里之所以有“微芯”二字,是因为其药物发现与评价平台使用微阵列芯片技术,这也让微芯生物成为国内鲜有的拥有软件著作权的制药公司。

自成立以来的近20年里,微芯生物借助“化学基因组学的集成式药物发现与早期评价平台”,先后在肿瘤、代谢疾病和免疫性疾病三大治疗领域推进了多款创新药的研发及量产。

2015年1月,微芯生物召开新闻发布会,对外宣布中国自主知识产权的原创抗癌新药“西达本胺”获准上市,主要适应症为外周T细胞淋巴瘤。“这个药是中国历史上第一个原创化学新药。”2019年11月,西达本胺(乳腺癌)项目增加适应症的上市申请也已获批。

微芯生物其他处于临床试验阶段的新药项目还包括:准备开展III期临床试验的西达本胺(弥漫性大B细胞淋巴瘤)项目;处于II期临床试验的西奥罗尼(卵巢癌)、西奥罗尼(小细胞肺癌)、西奥罗尼(肝癌)、西奥罗尼(非霍奇金淋巴瘤)等项目;已完成III期临床试验的西格列他钠(2型糖尿病)项目。

促进变革

关于为什么回国做创新药的研发,鲁先平给出了令人深思的回答:“所有的肿瘤患者在得了病5年以后,美国的死亡率是10%,而中国是50%,因为美国有更多创新药上市。那么,美国原创药直接到中国卖不好吗?我们开发的第一个药(西达本胺)用于外周T淋巴瘤,这是非常恶性的肿瘤,美国FDA(食品药品管理局)有两个类似的药也批了,疗效不及我们,但价格是我们的5~10倍,所以不敢进中国市场。这两个药在美国的售价折合人民币,一个是每月14万,一个是每月28万,国内有多少人能承受这样的价格?这就是为什么需要本土企业去做原创药。”

如今,大众已经逐渐认识到创新药的价值,但在19年前,中国遍地都是仿制药的环境下,鲁先平遇到的不适却是超乎他的预想。

“2001年3月21日,微芯生物在深圳创立,希望立于中国,为患者提供价格可承受的原创药。我们技术有了,团队有了,但是我们太天真了,当时的政策环境不是服务于创新形态。”

“中国过去的《药品注册管理法》是为仿制药设立的,就连对创新药的定义,也与国外有很大的差别。”鲁先平说。在中国过去所谓的“新药”,可能就是换个包装、换个剂型,或者将片剂做成胶囊就是一个新药。

在进行新药申报的过程中,药监部门要求制药企业不仅提供药物临床前试验的各项数据,还要提供药物生产流程、加工工艺甚至包装设计。“对于仿制药这很容易做到,因为仿制药是国外已经通过临床试验的药物,实验数据在美国FDA官网都能查到,中国企业要做的就是确保生产工艺能够达到一定水平。但创新药是过去没有的化合物,所有数据都要根据临床试验一步一步获得,在这之前就要考虑生产工艺,在逻辑上是说不通的。”

为了改变中国这种与创新药研发不匹配的药品监管规则,鲁先平早在2006年就给国家药监局写信,呼吁在中国推行药品上市许可人(Marketing Authorization Holder,MAH)制度,并先后协助地方政府展开调研。

药品上市许可人制度是指将上市许可与生产许可分离的管理模式。在这种机制下,上市许可和生产许可相互独立,上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产,药品的安全性、有效性和质量可控性均由上市许可人对公众负责。

MAH制度是国际较为通行的药品上市、审批制度,是一项与世界接轨的制度,可在一定程度上缓解目前“捆绑”管理模式下出现的问题,从源头上抑制制药企业的低水平重复建设,提高新药研发的积极性,促进委托生产的繁荣,从而推进我国医药产业的快速发展。

终于,MAH制度在2016年以试点形式落地,2017年9月,微芯生物获批成为上市许可持有人。

相较于对政策的推动,鲁先平创业过程中更大的挑战来自于公司融资。

创业跋涉

2001年3月,拿到第一笔600万美元融资的鲁先平,邀请了宁志强等5位在美的年轻博士,一并回国创办了微芯生物。

在医药界,新药研发的投入通常是“10年10亿美元”,600万美元的启动资金无异于杯水车薪。

鲁先平解释称,少量资金启动是上世纪90年代末美国生物技术公司创业的常见模式。“你有一帮优秀的科学家,走到了科技的前沿,知道怎么去解决某一类疾病,那么这个时候最早的风险投资都是很少很少投。只要你能够在比如说三年、四年之内把你最初的一个科学设想,变成一个可评价的正在研发的项目,就会得到第二笔融资。当你开始进入临床试验之后,就可以得到第三笔。当你的药品研发出来之后,哪怕企业暂时是亏损的,也可以到资本市场上市。所以这是一个非常良性的滚动式的投资,在整个试验研发过程中有资本的接力棒。”

鲁先平回国创业之时,中国正在酝酿推出创业板,因而在鲁先平的预期里,中国也已经有了资本接力棒的闭环。

“当时的600万美元,我们的计划是有一个产品能够完成临床前评估,要进入一期临床。其实我们早做到了,我们2004年报了第一个糖尿病药物西格列他钠,在中国进入临床,2005年报了第二个肿瘤药西达本胺进入临床。也就是说这个钱已经让两个药进入临床,我们做的工作还是相当有成效的。”

但到2005年之时,此前融的600万美元也烧的差不多了,需要启动第二轮融资。然而,由于创业板的推出一再延后,而既有的主板乃至于中小板市场,是不接纳亏损企业上市的。“对我们来说不幸的是,这种接力棒在当年的中国是不存在的。”因为投资机构没有了顺畅的退出通道。

“从2005年开始,我们融资时就融不到了,就只能自己想办法了。”而鲁先平先后见了几十个投资人,均未果。鲁先平坦言,那是他创业以来最艰难的时刻。企业如何活下去,成为摆在他面前最大的难题。

在董事会上,投资人要鲁先平做出选择,要么公司直接清算,要么改做马上能带来现金流的CRO业务。

但在鲁先平看来,CRO不是他和团队作为科学家的理想,“我放弃美国的生活,离开家人回中国创业不是为了做CRO的。”鲁先平的态度很坚决,“我们就是要做中国自己的原创药。”鲁先平坚信自己的团队有能力改变中国没有原创新药的现状。

鲁先平最困难的时候,同期回国创业的好友药明康德创始人李革已经依靠CRO业务在国际市场声名鹊起。据称,当时李革提出可以投资300万元,但鲁先平依然拒绝了。他清楚地知道,双方理念的不合会对微芯生物做原创药的路线带来很大影响。“我也不想影响了朋友关系。”

开源节流

经过充分的讨论,鲁先平着力从三个方面实现微芯生物的开源节流。

其一,鲁先平携管理层带头主动降薪60%,以缩减开支。

“现在很多人都想回国创业,但20年前不像今天,那个时候你要从美国吸引一帮非常资深的科学家回来是非常难的。所以当时我们有个政策,你在美国挣多少钱,你回中国的工资就多少钱,因而那个时候工资相对是很高的。”

因为大幅的降薪,对海归成员造成了直接的经济压力,其中2位不得不遗憾离开,重回美国。但站在微芯生物的角度而言,砍掉60%的薪水之后,节省了一大笔开支,有助于熬过生存危机期。

其二,微芯生物使用化学基因组学核心技术,与罗氏中国研发中心开展长达5年的药物研究合作,微芯生物借此获得一些研究服务收入。微芯以其化学基因组学评价、筛选罗氏的早期化学结构,并进行修改;其间产生的一些其他信息,双方则可以共享。

其三,微芯生物将自己已经在国内完成临床前评价的“西达本胺”,除中国外所有市场的专利,作价2800万美元授权给美国沪亚科技使用。

这让微芯生物成为国内首家在创新药领域向美国公司进行专利授权的医药研发企业,但也让微芯生物丧失了“西达本胺”在国际市场更多的收益。鲁先平坦言,如果能在药物研发进入临床阶段后再进行授权,在商务谈判中的底气会大大增加。

就在2016年2月,美国沪亚与日本卫材株式会社签订协议,将完成日本I期临床试验的西达本胺在日本、韩国、泰国、马来西亚、印尼、菲律宾、越南和新加坡的开发和销售权转让给后者;日本卫材向美国沪亚支付首付款和里程碑付款共计2.8亿美元,另加净销售额提成。此一转手,价格翻了十倍。

微芯生物的专利授权似乎有贱卖之嫌,但在当年的情况下,对于鲁先平而言,这是能够让微芯生物以创新药研发这条路活下来的唯一办法。

经过这三管齐下的措施,微芯生物2007〜2009年奇迹般连续三年实现了盈利,并且在2008年,微芯生物完成了第二轮融资。“在这个之后,企业发展得就非常好了,后面的融资就不是一个问题了。”鲁先平说道。

修得正果

有了自我造血能力之后的微芯生物,整个发展路径都步上了正轨。

2019年,科创板横空出世。2019年8月12日,微芯生物成功登陆科创板,融资10亿元。

微芯生物的股票代码为688321,鲁先平说之所以股票代码尾数选了321,“一方面是因为微芯在18年前3月21日成立的,2019年正好是我们的成年礼;另一方面是我们希望科创板是让我们腾飞再出发的时刻,321倒计时。”

数据显示,2016年-2018年,微芯生物营业收入分别为8536.44万元、1.11亿元、1.48亿元,年均复合增长率超过30%;归母净利润分别为539.92万元、2590.54万元、3127.62万元。

在研发投入方面,2016年~2018年,公司研发费用占营业收入的比例分别为60.52%、62.01%和55.85%,在已申报科创板的医药企业中居前。

2019年前三季度,微芯生物实现营收1.29亿元,同比增长34.55%;归母净利润2083万元,同比增长38.41%。

回顾近20年创业一路走来,鲁先平总结道:“我们讲科研,是一个将钱变成纸(论文)的过程,非常容易,但是创新是如何把纸变成钱的过程,是非常困难的。尤其是一个创新的药物,它实际上需要把科学理念成功转化为治疗药物,他最大的挑战就是有没有创业家精神、企业家精神。不光要是一个非常专业的人,对技术有坚定的信心和执着的追求,还要有远见。因为一个新药需要十年以上的时间研发,十多年之后,还能满足患者和市场的需求吗?此外,所以创业者还要有足够的人格魅力,才能在十年连续亏损的情况下,把你的团队凝聚在一块,让你的股东、同事们和你一道前行,完成你们共同的目标。”

(本文首发于《经理人》杂志2020年03月刊『标杆人物』栏目)

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