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综研观察|刘沐芸:口服新冠药物会改变新冠疫情的游戏规则吗?

2021年10月08日 10:28 阅读:3,440

国庆长假的第一天,默克(Merck)公布了其观察性抗病毒新药——口服抗新冠病毒药物的研究数据,能有效降低新感染的新冠患者的住院率50%,这将为临床医生提供一个高效地对抗新冠病毒的工具。

但毕竟研究结果还未经过同行审议,而是媒体发布。那我们从“同行”的角度来看看这个药物是否能改变新冠疫情的发展轨迹。

# 公布的疗效:

口服5天,与安慰剂相比,治疗药物Molnupiravir组有28位(7.3%)患者疾病进展需要住院治疗;安慰剂组有53位(14.1%)患者感染进展需要住院治疗或死亡。

以上数据显示,由默克及其合作伙伴Ridgeback生物公司共同开展临床研究的Molnupiravi,具有显著的预防重症住院率或死亡率的临床疗效,因此被认为能改变感染新冠病毒的病变轨迹。该药的命名源自神话故事——雷神之喵喵锤(Mjollnir),意喻对新冠病毒“重锤出击”。

不过,从这个疗效判断依据来看,其他几个在研药物似乎也有类似的治疗效果。比如美国Atea制药联合罗氏,以及辉瑞的口服抗病毒药,也是感染早期开始服用,连用5天。只是,这2个药丸的临床研究数据需要到今年年底才公布。

具有类似疗效的抗病毒注射液,还有曾经被赋予“人民的希望”——吉利德公司的Remdesivir,也是在感染早期给药,连续治疗3天。不过因为是静脉给药,需要住院给药,比较麻烦。

还有一个具有类似疗效的治疗药物,就是笔者去年疫情期间获得的紧急资助“脐带来源的间充质干细胞治疗Covid-19药物开发”1。但也需要静脉给药,不仅如此,还因为干细胞是“活”的药物,因此制备、运输到医院更为繁琐。

静脉给药方式和早期感染者较少住院就诊的“矛盾”、即便住院就诊但活细胞的“新鲜制备”、运输和隔离防疫的“矛盾”等,导致了有效药物无法在合适的时间给到需要的患者,也就无法产生如Molnupiravir那样能展示其“改变新冠病情进展轨迹”效果的数据。

因此,新药创新,不仅是新的作用通路、或新的作用靶点或新的作用机制等。能便利临床给药途径和物理可及性的创新也非常关键,比如口服剂型,或者床边智能生产系统(CellAuto Point-of-Care Manufacturing Platform)2。

# Molnupiravir安全吗?

由于是感染早期开始服用,因此药物安全性的权重就显得非常重了。从10月1日媒体发布的研究数据来看,该药的安全性还是很好的,相比安慰剂(40%,其中3.4%的患者由于副反应终止试验)的副反应发生率,Molnupiravir(35%,其中1.3%的患者由于副反应终止试验)显得安全些。研究中,治疗组患者未发生死亡,安慰剂组患者有8例死亡。而这可能也说明,新冠病情不太会像普通感冒那样能“自行恢复”。

不过,由于研究时间和样本的局限性,我们可以从其作用机制方面来看其可能的副反应。

//抗病毒药物候选药物Molnupiravi(黄色)被整合到病毒 RNA 中,在那里它导致突变(紫色),最终阻止病毒复制。Florian Kabinger、Christian Dienemann 和 Patrick Cramer / 马克斯普朗克生物物理化学研究所

Molnupiravir是通过“扰乱”RNA病毒复制从而抑制病毒扩增。这个作用机制就有“突变”的隐忧,其中之一的可能后果就是“生殖突变”。也因此,参与临床研究的男男女女均被告知:服药至停药4天内,“不要那个”或者“做好防护措施再那个”,育龄女性参与临床研究需要提供“孕检阴性”报告作为入组标准。

那其他可能的副反应呢?在上周五(10月1日)的媒体电话沟通会上,默克的病毒学家提到,按照新药开发要求开展了系列的安全性评价工作,比如利用细胞系和动物模型做的突变潜能测试,这些结果均符合监管要求。

# Molnupiravir能用于哪些人?

此次公布的临床研究数据显示,受试者为未接受疫苗的轻-中症感染者,之所以选择未接受疫苗的受试者,主要是为了更好地排除“疫苗防护”对研究结果的可能干扰,可以较为客观地反应试验药物对住院率和死亡率的治疗效果。

那是否就意味着,该药只能用于未接种新冠疫苗的患者,或者只能用于发生突破感染的疫苗接种者呢?从当前公布的临床研究结果还很难做出判断,因为从目前来看,疫苗接种者即便发生突破感染,住院率也比较低。

另,治疗组的81例患者(40%)进行了SARS-Cov-2毒株测序,显示该药对变异株(Gamma,Delta,Mu)都有一定的疗效。并且此临床研究为国际多中心,覆盖了阿根廷、意大利、日本、英国和美国。这或许就是其取名于“雷神之锤”的原因吧。

# Molnupiravir有市场吗?

在默克公布了研究数据后,就有分析师预测,该药在2022年就能实现50亿美金的销售。这个预测是基于Molnupiravir具有明显的市场先发优势,尽管前面提过也有其他公司的口服抗病毒药正在临床研究中,但Molnupiravir具有先发优势。该临床研究原计划需要1500名志愿者参与试验,但由于非常显著的临床益处而被提前终止,并有望获得“紧急使用批复”。

但也有一些担忧,随着疫苗接种率的不断提高,可能会导致未来适用人群基数的萎缩。再者,需要辅助核酸筛查,这样才能准确地筛选出临床研究中适用的“早期感染者”,以在最佳的服药时间接受治疗,获得临床研究中显示的最佳临床疗效。

# 价格:谁能用得起?

按照美国政府支付12亿美金采购170万剂估算,Molnupiravir一个疗程的价格为700美金(但据说其一个疗程的生产成本仅为20美金)。那谁能用得起?尤其是那些缺乏疫苗接种的低收入国家患者,用得起吗?不过,据说默克拟通过“许可协议”授权给仿制药生产商扩大产能,保障低收入国家的可及性。

能否报销,目前也还不确定。如果能报销的话,按照该疗程价,估计会严格限制使用范围,就是按照临床研究的入组标准,没有接种疫苗的患者,有多重疾病风险因素患者。

# Molnupiravir的上市会有什么影响?

我觉得的影响就是,多了一个应对新冠病毒的工具而已。因为,如果因为该药物的上市,就不用疫苗或放弃,可能会有些“得不偿失”。毕竟疫苗是第一道防护,治疗药物是第二道。

但口服治疗药物的上市确实又会“有意无意”地降低大家对接种疫苗的迫切性,从股市波动可以看出,辉瑞、莫德纳和BioNTech的股价在上周五均“应声”而跌,不仅如此,连带中和抗体的Regenneron公司股价也呈现下跌。但具体的影响还待实践中呈现。

# 生物医药的创新多半源自于小的创业公司/团队

在去年疫情开始时,人们难以想象,能在如此短的时间内开发出有效的疫苗、简单易用的口服抗病毒药物。但现实表明,不仅一年内实现了疫苗研究和紧急授权使用,在不到2年的时间完成了口服抗病毒药的研究和可能的紧急使用。而这些创新疫苗和药物基本都是出自小的创业公司或团队,比如mRNA疫苗是出自明不见经传的莫德纳公司和德国BioNTech公司,腺病毒疫苗出自大学的研究团队,而此次号称将“改写疫情进展轨迹的”口服治疗药物出自美国埃默里大学的药物创新DRIVE项目(Drug Innovation Ventures at Emory),后经由Ridgeback Biotherapeutics授权给默克。

此次疫情防控,预计将开启一种新的投资方式:慈善资本主义(Philanthropic Capitalism),也就是从可能造福社会的产品中挣钱,而不是紧盯着“当前的销售预期”。因为,占据一个新赛道,挣钱是迟早的事儿,何必急在一时呢?

因此,我们需要更多的关注和对应的资源流向小的创业型公司。毕竟谁能预想,扛起此次抗疫大旗的会是这些曾经苦苦挣扎在盈利线上的创业小公司呢?

  本文来源: 综合开发研究院 责任编辑:sinomanager-lin
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